指南概述

• 制定目的：规范胃癌生物标志物检测临床实践，为胃癌精准诊疗提供依据
• 核心覆盖内容：靶向治疗、免疫治疗相关核心生物标志物检测要点、适用人群、检测时机、检测方法等，强调检测全程质量控制与多学科协作的重要性
• 胃癌分子分型基础
  • TCGA分型：EB病毒感染型、MSI型、基因组稳定型、染色体不稳定型
  • 亚洲癌症研究组分型：微卫星稳定/上皮间质转化型、MSI型、微卫星稳定/TP53活跃型、微卫星稳定/TP53不活跃型

胃癌遗传相关生物标志物

• 胃癌分类
  • 散发性胃癌：占绝大多数，由环境因素、生活习惯、随机基因突变共同作用导致
  • 遗传性胃癌：占3%~5%，包括遗传性弥漫性胃癌（多由CDH1胚系突变失活引起，少数与CTNNA1、PALB2、RAD51C异常有关）、家族性肠型胃癌（易感基因尚不明确）、胃腺癌伴近端多发息肉（与APC基因启动子1B区突变相关）
• 相关推荐
  • 对考虑遗传性胃癌的患者或有胃癌家族史的个体，推荐完善遗传性胃癌相关胚系基因检测（CDH1、CTNNA1、APC、林奇综合征相关基因、STK11、PTEN、BRCA等），根据结果开展遗传风险分层及家系高危亲属的遗传咨询、防癌筛查管理
  • MSI-H/dMMR的胃癌患者需进行林奇综合征胚系遗传评估

胃癌诊断相关生物标志物

• 普通型腺癌：以形态学诊断为主，缺乏特异性诊断标志物
• 特殊类型胃癌辅助诊断
  • 神经内分泌癌：检测突触素、CgA、INSM1、Ki-67等
  • 分泌甲胎蛋白的癌：检测甲胎蛋白、GPC3、SALL4等
• 胃部转移性肿瘤鉴别
  • 乳腺癌：检测ER、PR、GATA3、TRPS1、GCDFP-15等
  • 肺腺癌：检测TTF-1、Napsin A等
  • 黑色素瘤：检测HMB45、Melan A、S-100蛋白等
• EMR/ESD标本辅助诊断：脉管侵犯、浸润深度、黏液表型或反应性/肿瘤性增生鉴别困难时，可选择上皮细胞标记、血管/淋巴管标记、结蛋白、Ki-67、p53及黏液特殊染色辅助判断
• 相关推荐
  • 特殊类型胃癌可选择相应生物标志物辅助诊断，原发部位肿瘤典型标志物可辅助鉴别胃部转移性肿瘤，需结合临床病史、组织学形态和IHC综合分析
  • EMR/ESD标本建议应用IHC标记辅助诊断

胃癌治疗相关生物标志物

靶向治疗相关生物标志物

• HER2
  • 检测必要性：所有经病理确诊的胃癌患者均需检测，HER2状态分高表达、中表达、低表达、不表达四类，指导抗HER2药物选择
  • 检测方法：首选IHC，IHC 3+为高表达、1+为低表达、0为不表达，无需后续原位杂交；IHC 2+需行原位杂交，阳性为高表达、阴性为中表达
  • 异质性特点：存在空间、时间异质性，新辅助治疗后超40%患者HER2表达改变，原发灶与转移灶不一致率1%~14%
  • 相关推荐：新辅助治疗后病灶、复发或转移灶若能获得足够标本，建议重新检测HER2状态
• CLDN18.2
  • 检测必要性：局部晚期不可切除、晚期复发或转移性拟接受系统治疗的患者需检测，筛选靶向治疗获益人群
  • 检测方法：采用IHC检测细胞膜蛋白表达，不同药物对应不同阳性阈值，佐妥昔单抗对应≥75%肿瘤细胞2+/3+膜染色，舒瑞基奥仑赛对应≥40%肿瘤细胞2+/3+膜染色
  • 阳性率：整体约38.4%，弥漫型胃癌阳性率可达48.3%
  • 相关推荐：有条件的病理科建议详细报告染色强度及各分级阳性肿瘤细胞比例，适配不同治疗需求
• 其他潜在靶向生物标志物
  • NTRK基因融合：发生率约0.05%，IHC可作为初筛，阳性或可疑阳性需用FISH或二代测序验证
  • FGFR2基因变异：发生率约4.0%，以基因扩增最常见；多靶点同步检测推荐二代测序，单检测基因扩增用FISH，已知热点突变用荧光PCR或Sanger测序，已知融合用逆转录PCR，未知融合用基于RNA的二代测序
  • MET基因扩增：发生率4%~7%，推荐FISH检测，IHC检测蛋白表达仅用于研究或筛查，不宜单独作为治疗决策依据
  • RET、ALK基因融合：发生率<1%，建议在多基因联合检测中覆盖，不常规单检

免疫治疗相关生物标志物

• MSI/错配修复
  • 临床意义：MSI-H/dMMR胃癌占比约9%，Ⅰ~Ⅲ期发生率高于Ⅳ期，是免疫治疗核心优势获益人群
  • 检测方法：错配修复状态用IHC检测MLH1、MSH2、MSH6、PMS2蛋白表达，任一蛋白缺失为dMMR；MSI检测优先用PCR+毛细管电泳法，二代测序可作为备选
  • 检测注意事项：两种检测存在10%~20%不一致率，任一结果阳性即可作为免疫治疗依据；新辅助治疗对IHC检测影响较大，初治非MSI-H患者复发后需重新检测MSI状态
  • 相关推荐：新诊断胃癌尤其拟接受系统治疗的病例，均建议评估MSI/错配修复状态，辅助免疫治疗决策
• PD-L1
  • 拟采用PD-1/PD-L1抑制剂治疗的晚期、复发或转移性胃癌患者需检测
  • 采用IHC检测，按对应抗体判读标准评估，常用CPS、TAP评分，建议明确CPS是否≥1或5
• 其他可选生物标志物
  • 拟行ICI治疗的晚期胃癌患者，可加测EB病毒、TMB、DKK1
  • EB病毒采用EBER原位杂交检测，优先检测伴大量淋巴样间质浸润、PD-L1 CPS偏高的病例
  • TMB优先采用经过验证的二代测序panel检测，全外显子测序为金标准
  • DKK1血清标本采用酶联免疫吸附试验检测，组织标本采用IHC/原位杂交检测

生物标志物检测实施规范

• 标本选择原则
  • 优先选择组织标本，无法获取组织标本时可采用ctDNA检测作为补充/替代
  • 手术标本、活检标本均适用，进展期胃癌原发灶活检推荐取6~8块组织
  • 原发灶、转移灶均可作为检测材料，送检标本需含足够肿瘤细胞且有明确病理诊断
• 检测时机与顺序
  • 标本量充足时同步检测HER2、PD-L1、MSI/错配修复、CLDN18.2，条件允许可加做NTRK基因融合、MET基因扩增、FGFR2基因扩增等
  • 标本量不足时结合临床需求、患者意愿经多学科讨论确定检测项目

检测流程

• 胃癌分期与可切除性评估
  • 部分Ⅰ期、Ⅱ/Ⅲ期潜在可切除者行围术期检测
  • 部分Ⅰ期、Ⅱ/Ⅲ期不可切除及Ⅳ期转移性者行晚期检测
• 围术期检测
  • 检测HER2、MSI/MMR，根据结果制定治疗方案
• 晚期检测
  • 必检HER2、MSI/MMR、CLDN18.2、PD-L1
  • HER2阳性者评估PD-L1状态，PD-L1阴性予靶向治疗，阳性予靶向+ICI治疗
  • CLDN18.2阳性予靶向治疗，dMMR/MSI-H或PD-L1阳性予ICI治疗
  • 全部阴性者可选择化疗，或直接行拓展靶点检测
  • 标准治疗失败后行NTRK、EBV、MET、FGFR2等拓展靶点检测，制定个体化治疗方案

检测质量控制

• 使用NMPA批准的仪器设备和试剂，指导用药的检测优先选用经临床试验验证的试剂
• 严格开展室内质控与室间质评，分子病理实验室按相关规范建设管理

临床病理沟通

• 贯穿多学科诊疗全流程，提升诊疗规范化与精准化水平，改善患者预后